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Gli stili di vita e il DNA

I farmaci del futuro potranno interferire con i meccanismi epigenetici che accrescono il rischio di ammalarsi di cancro.

Il termine epigenetica è stato coniato da Conrad Waddington in uno studio del 1942.

Fu lui infatti a ipotizzare che il nostro DNA e i geni che lo compongono sono sottoposti a meccanismi di regolazione che dipendono anche dall’ambiente nel quale il soggetto vive e persino dalle sue abitudini di vita. In anni recenti, la biologia ha chiarito molti dei meccanismi di base attraverso i quali ciò che mangiamo, l’aria che respiriamo, le nostre abitudini (dalla pratica sportiva al fumo) modificano il modo con cui il nostro DNA viene letto ed espresso.

In pratica le nostre cellule cambiano il proprio metabolismo per far fronte ai bisogni indotti dall’ambiente. È l’epigenetica che spiega anche come è possibile che due genomi identici (come per esempio quelli di due gemelli monozigoti) possano dare origine a fenotipi (cioè a manifestazioni esterne) diversi. A livello molecolare, la regolazione epigenetica può agire con varie modalità: la metilazione del DNA (cioè l’aggiunta di un gruppo metile alla struttura della doppia elica), la modificazione delle proteine dopo che sono state prodotte sulla base delle istruzioni contenute nel codice genetico (le cosiddette modificazioni post-traduzionali), il rimodellamento della cromatina (la forma che assume il DNA nel nucleo quando non deve essere espresso) e gli RNA non codificanti, cioè frammenti di RNA che non producono proteine ma regolano l’espressione degli altri geni.

In questo modo gli oncogeni e i geni oncosoppressori possono essere attivati o disattivati e contribuire a far emergere la malattia.

In anni recenti si è scoperto che le modificazioni epigenetiche, pur essendo teoricamente sempre reversibili, sono trasmissibili alla prole: ciò significa che il modo con cui ci comportiamo, l’ambiente in cui viviamo, possono influenzare il rischio oncologico non solo dell’individuo ma anche della progenie.

Le ricerche nell’ambito dell’epigenetica sono orientate a identificare i meccanismi chiave alla base di alcuni tumori e a mettere a punto farmaci in grado di interferire con essi.

Esiste già un farmaco capace di invertire la metilazione nelle cellule cancerose, che è stato usato nel trattamento della sindrome mielodisplastica, una forma precancerosa del midollo osseo. Altre sostanze che inibiscono la metilazione sono allo studio nella leucemia.

Alcuni farmaci sperimentali agiscono inibendo l’istone-deacetilasi, quindi agiscono su un altro meccanismo epigenetico. Attualmente sono state approvate dalla FDA due molecole (vorinostat e romidepsin) per alcune forme di linfoma e altre dovrebbero essere disponibili nei prossimi anni, così come sarà necessario uno studio più approfondito del loro meccanismo d’azione, perché al momento hanno ancora molti effetti collaterali.

Se il DNA è l’hardware della cellula, l’epigenoma ne è certamente il sistema operativo. E la sua plasticità racchiude promesse importanti per la personalizzazione delle cure. Molti consorzi sono alla ricerca di una sorta di “mappa” epigenetica, simile a quella che abbiamo per il genoma. Il più importante è l’International Human Epigenome Consortium (IHEC) che punta a ottenere 1.000 diversi epigenomi da 250 diversi tipi cellulari. La sfida maggiore, infatti, sta nel fatto che l’epigenoma cambia non soltanto da individuo a individuo ma anche tra tessuti e cellule di uno stesso individuo. Ottenere una mappa attendibile è quindi un compito impegnativo che impegnerà i ricercatori negli anni a venire.

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